Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, ostre zapalenie wątroby, ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub nerek, równoległe stosowanie opioidowych leków przeciwbólowych, uzależnienie od opioidów bez skutecznego odstawienia, ostre objawy odstawienia opioidów, objawy odstawienia po podaniu naloksonu, dodatni wynik badania moczu w kierunku opioidów. Leczenie naltreksonem można rozpocząć tylko w sytuacji, kiedy od zaprzestania przyjmowania opioidów minął odpowiedni czas (5–7 dni w przypadku heroiny, co najmniej 10 dni w przypadku metadonu). Jeśli konieczne jest leczenie chorego opioidami, np. stosowanie opioidów przeciwbólowo lub w celu znieczulenia w sytuacjach nagłych, konieczne może być zastosowanie większych niż zwykle dawek opioidów; w takich przypadkach depresja ośrodka oddechowego i działanie na układ krążenia mogą być silniejsze i trwać dłużej, silniej mogą być również wyrażone objawy związane z uwalnianiem histaminy (uogólniony rumień, nadmierne pocenie się, świąd i inne objawy ze strony skóry i błon śluzowych); należy zachować szczególną ostrożność. Pacjentów należy poinformować o tym, że podejmowanie prób przełamywania blokady receptorów opioidowych dużymi dawkami opioidów, po zniesieniu działania naltreksonu może prowadzić do ostrego, zagrażającego życiu zatrucia opioidami. Naltrekson może powodować przemijające zwiększenie ciśnienia rozkurczowego krwi, z następowym obniżeniem temperatury ciała i zmniejszeniem częstotliwości oddechu. Ponieważ lek jest metabolizowany głównie w wątrobie, a usuwany głównie przez nerki, należy starannie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności tych narządów, a przed leczeniem i w jego trakcie powinno się przeprowadzać badania czynnościowe wątroby. Po zakończeniu leczenia naltreksonem, pacjenci mogą wykazywać większą wrażliwość na opioidy. Leczenie naltreksonem nie eliminuje podwyższonego ryzyka samobójstwa u osób uzależnionych od leków i/lub narkotyków. W celu wykrycia obecności opioidów zaleca się wykonanie testu prowokacyjnego z naloksonem; ewentualne objawy odstawienia będą trwały krócej niż w przypadku zastosowania naltreksonu; jeśli wystąpi jakikolwiek objaw odstawienia, nie należy rozpoczynać podawania naltreksonu. Testu prowokacyjnego nie należy wykonywać u osób z silnie wyrażonymi objawami klinicznymi odstawienia lub dodatnim wynikiem badania na obecność opioidów w moczu.