Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji; dane dotyczące interakcji są ograniczone. Należy unikać równoległego stosowania naltreksonu z opioidami. Pacjentów należy uprzedzić, żeby nie stosowali równolegle leków zawierających opioidy (np. niektórych leków przeciwkaszlowych, przeciwbiegunkowych, przeciwbólowych). Jeśli niezbędne jest podanie opioidów (np. analgezja w nagłym przypadku), konieczne może być zastosowanie większych dawek, co wiąże się z ryzykiem silniej wyrażonych i dłużej trwających działań niepożądanych, takich jak depresja oddechowa i zaburzenia krążenia oraz łatwiejszym wystąpieniem objawów, związanych z nadmiernym uwalnianiem histaminy (obfite pocenie się, świąd, inne objawy skórne i mięśniowo-szkieletowe); zachować szczególną ostrożność. W trakcie stosowania naltreksonu, ból należy leczyć wyłącznie lekami nieopioidowymi. Należy poinformować pacjentów, żeby nie stosowali dużych dawek opioidów w celu przełamania blokady, ponieważ po ustąpieniu działania naltreksonu może dojść do ostrego przedawkowania opioidów z możliwością zgonu. Nie zaleca się równoległego stosowania z alfa-metylodopą. Stosowanie naltreksonu z innymi lekami powinno być starannie nadzorowane i przeprowadzane z zachowaniem szczególnej ostrożności. Można rozważyć jednoczesne podanie naltreksonu z: barbituranami, pochodnymi benzodiazepiny, anksjolitykami innymi niż pochodne benzodiazepiny (np. meprobamatem), lekami nasennymi, przeciwdepresyjnymi (amitryptylina, doksepina, mianseryna, trimipramina), lekami przeciwhistaminowymi o działaniu depresyjnym na OUN, neuroleptykami (droperydol). Podawanie naltreksonu w znacznym stopniu zwiększa stężenie akamprozatu w osoczu. Nie badano interakcji z innymi lekami psychotropowymi (np. amitryptylina, doksepina, sole litu, klozapina, benzodiazepiny). Zgłoszono jeden przypadek wystąpienia letargu i senności w przypadku równoległego zastosowania naltreksonu i tiorydazyny. Badania in vitro wykazały, że ani naltrekson ani jego czynny metabolit nie są metabolizowane przez cytochrom P-450; jest mało prawdopodobne, aby induktory lub inhibitory cytochromu P-450 miały wpływ na farmakokinetykę naltreksonu. Interakcje z etanolem ani kokainą nie są znane.